人體健康監(jiān)測和疾病早期檢測是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要目標(biāo)。監(jiān)測人類健康的長期變化可以對許多疾病進(jìn)行早期預(yù)警和干預(yù)，并為特定疾病的治療提供重要參考。近年來，各種類型的可穿戴傳感器，例如基于腕帶的傳感器、基于汗液的傳感器以及基于隱形眼鏡的傳感器等，被廣泛報(bào)道用于人體健康信息的無創(chuàng)檢測。

然而，目前這些可穿戴傳感器的測量目標(biāo)主要局限于物理信號(hào)，例如脈搏率、心電圖（ECG）和生理壓力，或汗液和眼淚等分泌物中的生化分子。體內(nèi)的生化分析物，如離子（Ca2?、K?、Na?）和代謝物（葡萄糖、乳酸、尿酸），是人體健康狀況的重要指標(biāo)。然而，基于汗液或淚液測量這些生化分析物可能與血液和間質(zhì)液中的實(shí)際濃度有顯著偏差。

間質(zhì)液是組織間質(zhì)中的體液，它是細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境的一部分，除了不含大分子蛋白質(zhì)以外，成分與血漿基本相同。間質(zhì)液中所含小分子分析物的濃度，包括代謝物（葡萄糖和乳酸鹽）和電解質(zhì)（Na?、K?），接近其在血漿中的濃度。目前，測量離子濃度的方法主要包括通過金屬針進(jìn)行血液取樣，這導(dǎo)致了由于金屬針造成的創(chuàng)傷而引起疼痛和感染的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，采血只能由經(jīng)過培訓(xùn)的技術(shù)人員在醫(yī)院進(jìn)行，這阻礙了對體內(nèi)離子波動(dòng)的長期、重復(fù)和持續(xù)監(jiān)測。由于微/納米制造技術(shù)的迅速發(fā)展，500 μm - 800 μm長度的微針可以穿透皮膚角質(zhì)層，在不傷及真皮層血管或神經(jīng)的情況下進(jìn)入間質(zhì)液，受到了廣泛的關(guān)注。這種微針不僅可以避免疼痛，還可以減少組織創(chuàng)傷引起的局部炎癥或纖維化。例如，用于給藥的可溶性微針貼片近年來已成功應(yīng)用于治療高血壓、腫瘤疾病和心血管疾病。此外，基于微針陣列的傳感器在連續(xù)血糖監(jiān)測方面取得了突破性進(jìn)展。然而，基于微針陣列的離子監(jiān)測可穿戴設(shè)備，特別是可以同時(shí)監(jiān)測不同類型離子（如Na?、K?、Ca2?）的可穿戴設(shè)備很少。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近期，中山大學(xué)微電子學(xué)院謝曦、陳惠琄課題組基于平面微針片組裝成三維微針陣列的制造策略，開發(fā)了一種用于連續(xù)實(shí)時(shí)檢測皮下離子的微針傳感陣列集成系統(tǒng)。相關(guān)研究成果以“3D-assembled microneedle ion sensor-based wearable system for the transdermal monitoring of physiological ion fluctuations”為題，發(fā)表于Microsystems & Nanoengineering期刊。

該微針傳感陣列集成系統(tǒng)由三個(gè)相互連接的模塊組成，即離子傳感微針陣列（ISMA）、作為記錄和控制支持性部件的印刷電路板，以及用于實(shí)時(shí)監(jiān)測的移動(dòng)應(yīng)用程序。其中，離子傳感微針陣列利用3個(gè)平行電極構(gòu)建，用以同時(shí)檢測Ca2?、K?和Na?。傳感器的三個(gè)工作電極共用同一個(gè)參考電極，四個(gè)電極都需要相互絕緣。此外，離子傳感微針電極基于電位傳感機(jī)制，該機(jī)制采用雙電極系統(tǒng)來測量與離子濃度相關(guān)的電位變化信號(hào)。通過在微針電極表面覆蓋一層離子選擇膜，使目標(biāo)離子通過離子選擇膜，到達(dá)膜下的電極表面，而由于膜的阻隔，非目標(biāo)離子不能到達(dá)電極。最終，離子的富集使微針工作電極與參比電極之間產(chǎn)生與目標(biāo)離子濃度相關(guān)的電位差。

圖1 用于離子連續(xù)監(jiān)測的微針傳感器原理圖及制作過程

為了驗(yàn)證微針的穿透能力，研究人員用豬皮代替人皮進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)研究。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，離子傳感微針陣列作為該集成傳感系統(tǒng)的關(guān)鍵組件，可以無痛穿透角質(zhì)層，檢測皮下組織液中Ca2?、K?和Na?濃度的實(shí)時(shí)變化，并且在信號(hào)傳輸性能方面表現(xiàn)出良好的線性響應(yīng)、選擇性、時(shí)間穩(wěn)定性、機(jī)械穩(wěn)定性、重復(fù)性和可靠性等特性。離子傳感微針陣列可持續(xù)監(jiān)測多種生理信號(hào)，這些信號(hào)經(jīng)過調(diào)節(jié)、處理，并通過帶有藍(lán)牙通信功能的印刷電路實(shí)時(shí)傳輸?shù)?a href="http://www.greenbey.cn/v/tag/11230/" target="_blank">智能手機(jī)上。

圖2 離子傳感微針陣列對不同離子的響應(yīng)性能和檢測選擇性表征

接下來，研究人員進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了離子傳感工作電極檢測大鼠皮下Ca2?、K?和Na?波動(dòng)的性能水平。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，離子傳感微針陣列能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測Ca2?、K?和Na?濃度，并為臨床治療提供建議，最終證實(shí)了離子傳感微針陣列潛在的臨床適用性。

圖3 使用離子傳感微針陣列對大鼠（N = 3）進(jìn)行為期3小時(shí)的體內(nèi)連續(xù)離子監(jiān)測

最后，通過集成電路設(shè)計(jì)，研究人員將所提出的微針傳感器構(gòu)建成可穿戴集成監(jiān)測系統(tǒng)。該集成系統(tǒng)有可能為與生理離子變化相關(guān)的疾病提供信息反饋。總體而言，該研究工作提供了一種強(qiáng)大的策略，可以廣泛用于皮下組織液中的離子檢測，甚至可以解決其他疾病問題。

圖4 離子傳感微針陣列配套電路板的設(shè)計(jì)和功能驗(yàn)證

審核編輯：劉清